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PLASTICIDAD
SINÁPTICA
en ADICCIÓN a la
COCAÍNA
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INDICE
DEFINICIÓN
EL PRINCIPIO DE HEBB
¿COMO SE PUEDE APLICAR EL PRINCIPIO DE HEBB A UN
CIRCUITO NEURONAL?
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES DE LA PLASTICIDAD
SINÁPTICA
¿COMO PODEMOS INDUCIR POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO PLP
DE MANERA EXPERIMENTAL?
CARACTERÍSTICAS ESENCIALES DE LA PLP
FASES DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
DEPRESIÓN A LARGO PLAZO (DLP)
DIVERSAS FORMAS DE PLP Y DLP
PAPEL DE LOS RECEPTORES
DE GLUTAMATO
Receptores NMDA
Receptores AMPA
EL SISTEMA DE
SEGUNDOS MENSAJEROS INTRACELULARES
CAMBIOS ESTRUCTURALES EN
LAS SINAPSIS DURANTE PLP Y DLP
LA PLP REQUIERE LA
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
BDNF Y PLASTICIDAD SINÁPTICA
PLASTICIDAD
SINAPTICA Y MEMORIA
REFERENCIAS
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DEFINICIÓN
La plasticidad sináptica puede definirse como un
cambio en la fuerza de las conexiones sinápticas, inducido por la
experiencia (Bliss and Collingridge,
1993),
Los cambios duraderos en la fuerza de las conexiones
sinápticas es la base de la memoria, es
decir, del almacenamiento de información en el cerebro (Morris,
2003).
La plasticidad sináptica es
también la base neurobiológica que permite los
cambios adaptativos de conducta, la base
del humor y el
estado de ánimo y también de
procesos patológicos como la adicción, trastornos de ansiedad..
(Malenka and Bear, 2004).
EL PRINCIPIO DE HEBB
El concepto de plasticidad sináptica fue articulado por
primera vez por Donald Hebb (1949), quien
propuso que:
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En un espacio sinaptico, el
contacto entre el axon presináptico y la neurona postináptica
se refuerzan cuando el axon presináptico está activo al mismo
tiempo que la neurona postsináptica está activada por otros imputs.
-
Esta coincidencia induce una
reorganización de los circuitos neurales preexistentes, un
proceso denominado plasticidad sináptica.
-
Hebb también propuso que estos cambios
sinápticos constituyen la base de la memoria,
que es el resultado de la representación interna de un objeto en el cerebro.
La memoria estaría constituida por todas las células
cerebrales que son activadas por el estímulo externo.
-
Si la activación del grupo de células que
representan al objeto persiste durante un tiempo suficiente, la
consolidación de la memoria se produce.
-
A través de este proceso, las interconexiones
recíprocas entre las neuronas implicadas se activan conjuntamente con mayor
facilidad.
¿COMO SE PUEDE APLICAR EL PRINCIPIO DE HEBB A UN CIRCUITO NEURONAL?
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Figura - 1
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Supongamos que tenemos un circuito sencillo
integrado únicamente por una vía somatosensorial, que se estimula mediante el
efecto producido por un soplo de aire. Esta vía establece una sinapsis fuerte
con la neurona postsináptica motora que controla el movimiento de parpadeo del
ojo. Este circuito está integrado también por una vía auditiva, estimulada por
sonido, por ejemplo un tono de 1000 Hz. Esta segunda vía establece una sinapsis
débil con la misma neurona motora postisináptica (figura_1)
-
Si el tono de 1000 Hz se presenta en primer
lugar, la sinapsis débil del tono se activa, sin embargo, por establecer un
contacto sináptico débil no es capaz de desencadenar potenciales de acción
en la motoneurona postsinaptica.
-
Si el soplo de aire se presenta inmediatamente
después del tono, la sinapsis fuerte se activa y hace que la motoneurona
emita potenciales de acción. Este hecho refuerza todas las sinápsis con la
motoneurona que se hallaban activas en ese momento.
-
Después de varios emparejamientos, la sinapsis
débil del tono llega a ser lo suficientemente fuerte por sí misma como para
hacer que la motoneurona se active. En este momento,
el aprendizaje ha tenido lugar.
Especificidad de la activación:
de las miles de sinapsis del sistema motor que han sido activadas por el tono de
1000 Hz, solo las localizadas en neuronas que acaban de emitir potenciales de
acción quedarán reforzadas.
EVIDENCIAS EXPERIMENTALES DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA
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Figura - 2
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Fueron los estudios realizado en el
hipocampo (figura_2) los que proporcionaron evidencias
experimentales de la existencia de cambios
persistentes en la fuerza de las conexiones sinápticas como consecuencia de la
actividad
(Bliss and Lomo, 1973;
Cooke and Bliss, 2006).
Lomo descubrió
que la intensa estimulación eléctrica de los axones que conducen desde la
corteza entorrinal hasta la circunvolución dentada causaba, a largo plazo, un
aumento de la magnitud de los potenciales postsinápticos en la célula
postsináptica. Este aumento recibió el nombre de
potenciación a largo PLAZO (PLP).
¿COMO PODEMOS INDUCIR PLP?
Un procedimiento estándar para inducir y estudiar la
plasticidad sináptica en el laboratorio es el siguiente.
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Después de sacrificar un animal, habitualmente roedores, se extrae
el cerebro y se separa la parte que contiene aquellas estructuras en
las que queremos estudiar la plasticidad sináptica, en este caso el
hipocampo.
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Se coloca dos electrodos. Uno
de ellos, el electrodo
de estimulación, se sitúa sobre
los axones que
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Figura - 3
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proyectan a la circunvolución dentada. El segundo, el electrodo
de registro, se sitúa sobre las neuronas de la
circunvolución dentada, una de las partes del hipocampo (figura_3).
-
Se administra un único pulso de estimulación eléctrica a los axones
aferentes a la circunvolución dentada y se registra la actividad
eléctrica (potenciales postsinápticos
excitatorios – PEPs) en la circunvolución dentada. La
amplitud de la primera señal de PEPs constituye la
medida de la fuerza de las conexiones sinápticas antes de
la inducción de la PLP.
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La PLP puede inducirse estimulando los axones de la corteza
entorrinal con una secuencia de 100 pulsos administrados en pocos
segundos (estimulación de alta frecuencia). Son ráfagas breves de
alta frecuencia (estimulación tetánica).
Al mismo tiempo, hace falta que la neurona postsinaptica esté
despolarizada por efecto de otro tipo de estimulación paralela (por
ejemplo, que la membrana neuronal esté en 0 mV). La PLP requiere de
dos fenómenos que han de producirse al mismo tiempo:
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Activación de las sinapsis
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Despolarización de la neurona postsinaptica
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La estimulación tetánica induce PEPs que presentan
mayor intensidad que el inducido con el primer estímulo (figura_4).
En otras
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Figura - 4
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palabras, la estimulación tetánica ha modificado la
sinapsis
estimulada de tal manera que ha aumentado su
efectividad (Bliss and Lomo, 1973).
La PLP sigue el principio de Hebb. Cuando las
sinapsis débiles y fuertes de una misma neurona son estimuladas aproximadamente
al mismo tiempo, la sinapsis débil se fortalece. Este fenómeno se denomina PLP
asociativa.
El hipocampo está implicado en procesos de memoria (memoria
declarativa) (Scoville and Milner, 2000;
Teyler and Discenna, 1984), los cambios en la actividad sináptica
constituyen las bases neurales de la memoria
(Bliss and Lomo, 1973).
CARACTERÍSTICAS ESENCIALES DE LA PLP
La PLP tiene 3 caracterísiticas esenciales que hacen
de este proceso un mecanismo idóneo para el almacenamiento de información en el
SNC.
-
La PLP es
imput-específica, de manera que podemos potenciar una única vía
neural sin afectar las otras vías circundantes (Cooke
and Bliss, 2006)
-
La PLP es asociativa. Esta propiedad es muy importante porqué
asegura que estímulos débiles, que por sí mismo no serían capaces de iniciar
un proceso de PLP, pueden resultar potenciados a través de una asociación
con estímulos fuertes (McNaughton,
2003).
Esta última característica es de particular interés en
relación a los procesos de memoria ya que representa un medio a través del
cual podemos asociar eventos o situaciones en el mundo exterior.
Esta propiedad es una característica tanto del aprendizaje que sigue el
patrón del condicionamiento clásico y operante como de los procesos
cognitivos superiores.
FASES DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO
El proceso de PLP tiene dos fases:1)
una fase temprana que dura entre 1 y 2 horas, y 2)
una
fase tardía.
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La primera fase requiere el tráfico de proteínas
a través de la membrana sináptica pero no la síntesis de nuevas proteína (Bliss
and Collingridge, 1993; Malenka and Bear,
2004).
-
La fase tardía de la PLP depende de la síntesis
de nuevas proteína y, por tanto, de la activación de ARNm (Frey
et al., 1988;
Patterson et al.,2001).
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Mientras que la primera fase de la PLP es transitoria, la segunda fase
consiste en un proceso altamente regulado, con sus propios mecanismos de
control, que llevan a la consolidación de cambios sinápticos (Bramham
and Messaoudi, 2005).
DEPRESIÓN A LARGO PLAZO (DLP)
La
estimulación de baja frecuencia de las aferencias sinápticas a una
célula puede reducir en lugar de aumentar la fuerza de las conexiones
sinápticas. Este fenómeno se conoce como depresión a
largo PLAZO (DLP) (figura_5).
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Figura - 5
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La DLP se considera como un mecanismo normal
para prevenir la saturación de la PLP.
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La DLP también
interviene en el aprendizaje ya que, aunque el número de
sinapsis en el cerebro es muy grande, éstas no son infinitas. La DLP hace
posible que los animales sean capaces de aprender a lo largo de toda la
vida.
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La DLP puede ser también de
tipo asociativo. Algunos estudias han demostrado que la PLP se
produce cuando la neurona presináptica está activa al mismo tiempo que la
membrana postsináptica está débilmente despolarizada o hiperpolarizada (Thiels
et al., 1996).
DIVERSAS FORMAS DE PLP Y DLP
La PLP, y la DLP estudiada y descrita en el hipocampo,
es solo una forma de PLP descrita en el cerebro de los mamíferos.
En el cerebro, se han descrito diversas formas de PLP y DLP
que varían en función de los circuitos neurales en las que se expresan (Kauer
and Malenka, 2007). En
el apartado "Plasticidad Sináptica en Diversos Sistemas Neurales" de este mismo
espacio Web, se describen algunas formas distintas de estos dos mecanismos de
plasticidad sináptica, PLP y DLP.
PAPEL DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO
El Proceso de PLP está mediado esencialmente por el
neurotransmisor
glutamato y sus diversos tipos de receptores.
Uno de ellos es el receptor
N-metil-D-aspartato (NMDA)
(figura_6), que desempeña un papel crítico en la PLP (Cooke
and Bliss, 2006).
El receptor NMDA parece que esté especialmente
diseñado para detectar la
coincidencia entre la actividad pre y
postsináptica.
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El receptor NMDA está constituido por un canal
que normalmente está bloqueado por magnesio (Mg2+), que impide
que los iones calcio (Ca2+) entren en la neurona, incluso cuando
el receptor está estimulado por glutamato (GLU). De esta manera, los iones
Ca2+ entran en la célula a través de los canales controlados por
los receptores NMDA sólo cuando el GLU está presente y la membrana
postsináptica está ya despolarizada. Ello significa que el canal iónico
acoplado al receptor NMDA está controlado tanto por el neurotransmisor como
por voltaje (figura_7)
(figura_8)
Los fármacos que bloquean el receptor NMDA, como el
AP5, impiden el establecimiento de la PLP.
Receptores NMDA son esenciales para la PLP pero las sinapsis
potenciadas involucran también otro tipo de receptor de glutamato, el
ácido
a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol
propionico
(AMPA).
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Figura - 6 |
Figura - 7 |
Figura - 8 |
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ampliarla |
La forma prototípica de PLP requiere los receptores
NMDA a través de cuya activación se induce un aumento en el número o en la
actividad de los receptores AMPA en la neurona postsináptica.
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Figura - 9
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La inserción de
receptores AMPA en la membrana de la neurona postsináptica hace que
esta neurona se vuelva mucho más sensible a la posterior liberación de GLU desde
el terminal presináptico (figura_9)
(Lu et al., 2001).
La DLP inducida sinápticamente implica una
disminución de los receptores AMPA funcionales expresados en la sinápsis, como
consecuencia de un aumento de la endocitosis de los receptores AMPA (Luscher
et al., 1999).
EL SISTEMA DE SEGUNDOS MENSAJEROS INTRACELULARES
La entrada de iones Ca2+ activa algunos
enzimas, especialmente aquellos que son dependientes de los iones calcio, en la
cadena de segundos mensajeros intracelulares.
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Figura - 10
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Los ratones transgénicos a los que se ha
eliminado el gen que codifica para CaM-KII no presentan ningún defecto
neuroanatómico evidente pero presentaban claros déficits en su capacidad
para inducir PLP en el hipocampo (Cooke
and Bliss, 2006;
Silva et
al., 1992) (figura_10).
LA PLP REQUIERE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Frey et al. (1988)
observaron que la anisomicina, una droga que bloquea la síntesis de proteínas,
podía bloquear el establecimiento de la potenciación a largo plazo en el
hipocampo. La síntesis de proteína es necesaria para el establecimiento de la
última fase de la PLP.
Esta síntesis de proteínas tiene lugar en las
propias dendritas, que contienen el ARNm y los enzimas necesarios para la
producción de componentes del citoesqueleto de las dendritas y de los receptores
insertados en sus membranas (Tiedge and Brosius, 1996)
CAMBIOS ESTRUCTURALES EN LAS SINAPSIS DURANTE PLP Y DLP
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Figura - 11
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Varios estudios han hallado pruebas de la existencia
de cambios estructurales. Uno de estos estudios fue realizado por
Hosokawa et al. (1995) quienes utilizaron un microscopio confocal para
observar espinas dendríticas individuales en las células piramidales de la
región CA1 del hipocampo antes y después de la PLP.
Estos investigadores observaron un
aumento de la longitud y un cambio de orientación
hacia la base de la dendrita en una subpoblación de espinas dendríticas (figura_11)
BDNF Y PLASTICIDAD SINÁPTICA
BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) es un
factor neurotrófico que es capaz de inducir diferentes formas de plasticidad
sináptica. BDNF tiene un papel tanto en la fase temprana como en la tardía
de la PLP en el hipocampo.
BDNF se expresa en el sistema glutamatérgico y actua
en tándem con este neurotransmisor en las sinápsis excitatorias
(Lessmann et al., 2003).
El sistema de señalización intracelular de BDNF (figura_12)
juega también un papel relevante en la inducción de PLP (Poo
et al., 2001) (figura_13).
BDNF también actúa bloqueando la inducción de la DLP
y por tanto facilitando la inducción de PLP (Poo et al., 2001).
BDNF también juega un papel en la inducción de
cambios estructurales en las neuronas como la formación y espinas y el
crecimiento de las arborizaciones dendríticas (Bramham
and Messaoudi, 2005).
Des de la perspectiva funcional, BDNF juega también
un papel potenciando los procesos de memoria y aprendizaje.
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Figura - 12
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Figura - 13
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ampliarla |
PLASTICIDAD SINAPTICA Y MEMORIA
El mecanismo de PLP y también DLP pueden ser
considerados como uno de los mecanismos de plasticidad sinaptica que contribuyen
a la remodelación de los circuitos neurales en determinadas áreas del cerebro,
después de la experiencia.
El cerebro de los animales criados en un ambiente
enriquecido, presentaba una corteza cerebral de mayor grosor, mayor irrigación
capilar, más células gliales, más proteína y más acetilcolinesterasa (Rosenzweig
and Bennett, 1996). Turner y Greenough (1985)
hallaron un incremento en la densidad postsinaptica en el cerebro de ratas que
habían pasado tiempo en un entorno complejo.
Dado que la medida de la
densidad postsináptica constituye un índice
del tamaño de la zona activa de una sinapsis, estos resultados sugieren que las
sinápsis se habían visto reforzadas por las experiencias de los animales.
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