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PLASTICIDAD SINÁPTICA 

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INDICE

DEFINICIÓN

EL PRINCIPIO DE HEBB

¿COMO SE PUEDE APLICAR EL PRINCIPIO DE HEBB A UN CIRCUITO NEURONAL?

EVIDENCIAS EXPERIMENTALES DE LA PLASTICIDAD SINÁPTICA

¿COMO PODEMOS INDUCIR POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO PLP DE MANERA EXPERIMENTAL?

CARACTERÍSTICAS ESENCIALES DE LA PLP

FASES DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO

DEPRESIÓN A LARGO PLAZO (DLP)

DIVERSAS FORMAS DE PLP Y DLP

PAPEL DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO

Receptores  NMDA

Receptores AMPA

EL SISTEMA DE SEGUNDOS MENSAJEROS INTRACELULARES

CAMBIOS ESTRUCTURALES EN LAS SINAPSIS DURANTE PLP Y DLP

LA PLP REQUIERE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

BDNF Y PLASTICIDAD SINÁPTICA

PLASTICIDAD SINAPTICA Y MEMORIA

REFERENCIAS

 

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DEFINICIÓN

La plasticidad sináptica puede definirse como un cambio en la fuerza de las conexiones sinápticas, inducido por la experiencia (Bliss and Collingridge, 1993),

Los cambios duraderos en la fuerza de las conexiones sinápticas es la base de la memoria, es decir, del almacenamiento de información en el cerebro (Morris, 2003).

La plasticidad sináptica es también la base neurobiológica que permite los cambios adaptativos de conducta, la base del humor y el estado de ánimo y también de procesos patológicos como la adicción, trastornos de ansiedad.. (Malenka and Bear, 2004).

EL PRINCIPIO DE HEBB

El concepto de plasticidad sináptica fue articulado por primera vez por Donald Hebb (1949), quien propuso que:

  •  En un espacio sinaptico, el contacto entre el axon presináptico y la neurona postináptica se refuerzan cuando el axon presináptico está activo al mismo tiempo que la neurona postsináptica está activada por otros imputs.

  • Esta coincidencia induce una reorganización de los circuitos neurales preexistentes, un proceso denominado plasticidad sináptica.

  • Hebb también propuso que estos cambios sinápticos constituyen la base de la memoria, que es el resultado de la representación interna de un objeto en el cerebro.

La memoria estaría constituida por todas las células cerebrales que son activadas por el estímulo externo.

  • Si la activación del grupo de células que representan al objeto persiste durante un tiempo suficiente, la consolidación de la memoria se produce.

  • A través de este proceso, las interconexiones recíprocas entre las neuronas implicadas se activan conjuntamente con mayor facilidad.  

¿COMO SE PUEDE APLICAR EL PRINCIPIO DE HEBB A UN CIRCUITO NEURONAL?

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Figura - 1

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Supongamos que tenemos un circuito sencillo integrado únicamente por una vía somatosensorial, que se estimula mediante el efecto producido por un soplo de aire. Esta vía establece una sinapsis fuerte con la neurona postsináptica motora que controla el movimiento de parpadeo del ojo. Este circuito está integrado también por una vía auditiva, estimulada por sonido, por ejemplo un tono de 1000 Hz. Esta segunda vía establece una sinapsis débil con la misma neurona motora postisináptica (figura_1)

  • Si el tono de 1000 Hz se presenta en primer lugar, la sinapsis débil del tono se activa, sin embargo, por establecer un contacto sináptico débil no es capaz de desencadenar potenciales de acción en la motoneurona postsinaptica.

  • Si el soplo de aire se presenta inmediatamente después del tono, la sinapsis fuerte se activa y hace que la motoneurona emita potenciales de acción. Este hecho refuerza todas las sinápsis con la motoneurona que se hallaban activas en ese momento.

  • Después de varios emparejamientos, la sinapsis débil del tono llega a ser lo suficientemente fuerte por sí misma como para hacer que la motoneurona se active. En este momento, el aprendizaje ha tenido lugar.

Especificidad de la activación: de las miles de sinapsis del sistema motor que han sido activadas por el tono de 1000 Hz, solo las localizadas en neuronas que acaban de emitir potenciales de acción quedarán reforzadas.

EVIDENCIAS EXPERIMENTALES DE LA PLASTICIDAD SINAPTICA

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Figura - 2

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Fueron los estudios realizado en el hipocampo (figura_2) los que proporcionaron evidencias experimentales de la existencia de cambios persistentes en la fuerza de las conexiones sinápticas como consecuencia de la actividad  (Bliss and Lomo, 1973; Cooke and Bliss, 2006).

Lomo descubrió que la intensa estimulación eléctrica de los axones que conducen desde la corteza entorrinal hasta la circunvolución dentada causaba, a largo plazo, un aumento de la magnitud de los potenciales postsinápticos en la célula postsináptica. Este aumento recibió el nombre de potenciación a largo PLAZO (PLP).  

¿COMO PODEMOS INDUCIR PLP?

Un procedimiento estándar para inducir y estudiar la plasticidad sináptica en el laboratorio es el siguiente.  

  • Después de sacrificar un animal, habitualmente roedores, se extrae el cerebro y se separa la parte que contiene aquellas estructuras en las que queremos estudiar la plasticidad sináptica, en este caso el hipocampo.

  • Se coloca dos electrodos. Uno de ellos, el electrodo de estimulación, se sitúa sobre los axones que

     

     

    Figura - 3

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    proyectan a la circunvolución dentada. El segundo, el electrodo de registro, se sitúa sobre las neuronas de la circunvolución dentada, una de las partes del hipocampo (figura_3).

  • Se administra un único pulso de estimulación eléctrica a los axones aferentes a la circunvolución dentada y se registra la actividad eléctrica (potenciales postsinápticos excitatorios – PEPs) en la circunvolución dentada. La amplitud de la primera señal de PEPs constituye la medida de la fuerza de las conexiones sinápticas antes de la inducción de la PLP.

  • La PLP puede inducirse estimulando los axones de la corteza entorrinal con una secuencia de 100 pulsos administrados en pocos segundos (estimulación de alta frecuencia). Son ráfagas breves de alta frecuencia (estimulación tetánica). Al mismo tiempo, hace falta que la neurona postsinaptica esté despolarizada por efecto de otro tipo de estimulación paralela (por ejemplo, que la membrana neuronal esté en 0 mV). La PLP requiere de dos fenómenos que han de producirse al mismo tiempo:

  1. Activación de las sinapsis

  2. Despolarización de la neurona postsinaptica  

La estimulación tetánica induce PEPs que presentan mayor intensidad que el inducido con el primer estímulo (figura_4). En otras

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Figura - 4

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 palabras, la estimulación tetánica ha modificado la sinapsis estimulada de tal manera que ha aumentado su efectividad (Bliss and Lomo, 1973).

La PLP sigue el principio de Hebb. Cuando las sinapsis débiles y fuertes de una misma neurona son estimuladas aproximadamente al mismo tiempo, la sinapsis débil se fortalece. Este fenómeno se denomina PLP asociativa.

El hipocampo está implicado en procesos de memoria (memoria declarativa) (Scoville and Milner, 2000; Teyler and Discenna, 1984), los cambios en la actividad sináptica constituyen las bases neurales de la memoria (Bliss and Lomo, 1973).  

CARACTERÍSTICAS ESENCIALES DE LA PLP

La PLP tiene 3 caracterísiticas esenciales que hacen de este proceso un mecanismo idóneo para el almacenamiento de información en el SNC.

  • La PLP es imput-específica, de manera que podemos potenciar una única vía neural sin afectar las otras vías circundantes (Cooke and Bliss, 2006)

  • La PLP es asociativa. Esta propiedad es muy importante porqué asegura que estímulos débiles, que por sí mismo no serían capaces de iniciar un proceso de PLP, pueden resultar potenciados a través de una asociación con estímulos fuertes (McNaughton, 2003). 

Esta última característica es de particular interés en relación a los procesos de memoria ya que representa un medio a través del cual podemos asociar eventos o situaciones en el mundo exterior. Esta propiedad es una característica tanto del aprendizaje que sigue el patrón del condicionamiento clásico y operante como de los procesos cognitivos superiores.

FASES DE LA POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO

El proceso de PLP tiene dos fases:1) una fase temprana que dura entre 1 y 2 horas, y 2) una fase tardía. 

DEPRESIÓN A LARGO PLAZO (DLP)

La estimulación de baja frecuencia de las aferencias sinápticas a una célula puede reducir en lugar de aumentar la fuerza de las conexiones sinápticas. Este fenómeno se conoce como depresión a largo PLAZO (DLP) (figura_5).  

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Figura - 5

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  • La DLP se considera como un mecanismo normal para prevenir la saturación de la PLP.

  • La DLP también interviene en el aprendizaje ya que, aunque el número de sinapsis en el cerebro es muy grande, éstas no son infinitas. La DLP hace posible que los animales sean capaces de aprender a lo largo de toda la vida.

  • La DLP puede ser también de tipo asociativo. Algunos estudias han demostrado que la PLP se produce cuando la neurona presináptica está activa al mismo tiempo que la membrana postsináptica está débilmente despolarizada o hiperpolarizada (Thiels et al., 1996).

DIVERSAS FORMAS DE PLP Y DLP

La PLP, y la DLP  estudiada y descrita en el hipocampo, es solo una forma de PLP descrita en el cerebro de los mamíferos. 

En el cerebro, se han descrito diversas formas de PLP y DLP que varían en función de los circuitos neurales en las que se expresan (Kauer and Malenka, 2007). En el apartado "Plasticidad Sináptica en Diversos Sistemas Neurales" de este mismo espacio Web, se describen algunas formas distintas de estos dos mecanismos de plasticidad sináptica, PLP y DLP.

PAPEL DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO

El Proceso de PLP está mediado esencialmente por el neurotransmisor glutamato y sus diversos tipos de receptores. Uno de ellos es el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (figura_6), que desempeña un papel crítico en la PLP (Cooke and Bliss, 2006).

El receptor NMDA parece que esté especialmente diseñado para detectar la coincidencia entre la actividad pre y postsináptica.

  • El receptor NMDA está constituido por un canal que normalmente está bloqueado por magnesio (Mg2+), que impide que los iones calcio (Ca2+) entren en la neurona, incluso cuando el receptor está estimulado por glutamato (GLU). De esta manera, los iones Ca2+ entran en la célula a través de los canales controlados por los receptores NMDA sólo cuando el GLU está presente y la membrana postsináptica está ya despolarizada. Ello significa que el canal iónico acoplado al receptor NMDA está controlado tanto por el neurotransmisor como por voltaje (figura_7) (figura_8)

Los fármacos que bloquean el receptor NMDA, como el AP5, impiden el establecimiento de la PLP.

Receptores NMDA son esenciales para la PLP pero las sinapsis potenciadas involucran también otro tipo de receptor de glutamato, el ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol propionico (AMPA).

 

Figura - 6

Figura - 7

Figura - 8

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La forma prototípica de PLP requiere los receptores NMDA a través de cuya activación se induce un aumento en el número o en la actividad de los receptores AMPA en la neurona postsináptica. 

 

Figura - 9

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La inserción de receptores AMPA en la membrana de la neurona postsináptica hace que esta neurona se vuelva mucho más sensible a la posterior liberación de GLU desde el terminal presináptico (figura_9) (Lu et al., 2001).

La DLP inducida sinápticamente implica una disminución de los receptores AMPA funcionales expresados en la sinápsis, como consecuencia de un aumento de la endocitosis de los receptores AMPA (Luscher et al., 1999).

EL SISTEMA DE SEGUNDOS MENSAJEROS INTRACELULARES

La entrada de iones Ca2+ activa algunos enzimas, especialmente aquellos que son dependientes de los iones calcio, en la cadena de segundos mensajeros intracelulares.

 

Figura - 10

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  • Uno de estos enzimas, la calcio-calmodulina quinasa de tipo II (CaM-KII) desempeña un papel importante en la plasticidad sinaptica. 

Los ratones transgénicos a los que se ha eliminado el gen que codifica para CaM-KII no presentan ningún defecto neuroanatómico evidente pero presentaban claros déficits en su capacidad para inducir PLP en el hipocampo (Cooke and Bliss, 2006; Silva et al., 1992) (figura_10).

LA PLP REQUIERE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS

Frey et al. (1988) observaron que la anisomicina, una droga que bloquea la síntesis de proteínas, podía bloquear el establecimiento de la potenciación a largo plazo en el hipocampo. La síntesis de proteína es necesaria para el establecimiento de la última fase de la PLP.

Esta síntesis de proteínas tiene lugar en las propias dendritas, que contienen el ARNm y los enzimas necesarios para la producción de componentes del citoesqueleto de las dendritas y de los receptores insertados en sus membranas (Tiedge and Brosius, 1996)  

CAMBIOS ESTRUCTURALES EN LAS SINAPSIS DURANTE PLP Y DLP

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Figura - 11

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Varios estudios han hallado pruebas de la existencia de cambios estructurales. Uno de estos estudios fue realizado por Hosokawa et al. (1995) quienes utilizaron un microscopio confocal para observar espinas dendríticas individuales en las células piramidales de la región CA1 del hipocampo antes y después de la PLP. 

Estos investigadores observaron un aumento de la longitud y un cambio de orientación hacia la base de la dendrita en una subpoblación de espinas dendríticas (figura_11)  

BDNF Y PLASTICIDAD SINÁPTICA

BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) es un factor neurotrófico que es capaz de inducir diferentes formas de plasticidad sináptica.  BDNF tiene un papel tanto en la fase temprana como en la tardía de la PLP en el hipocampo. 

BDNF se expresa en el sistema glutamatérgico y actua en tándem con este neurotransmisor en las sinápsis excitatorias (Lessmann et al., 2003).  

El sistema de señalización intracelular de BDNF (figura_12) juega también un papel relevante en la inducción de PLP (Poo et al., 2001) (figura_13).

BDNF también actúa bloqueando la inducción de la DLP y por tanto facilitando la inducción de PLP (Poo et al., 2001).

BDNF también juega un papel en la inducción de cambios estructurales en las neuronas como la formación y espinas y el crecimiento de las arborizaciones dendríticas (Bramham and Messaoudi, 2005).

Des de la perspectiva funcional, BDNF juega también un papel potenciando los procesos de memoria y aprendizaje.

 

M

 

 

Figura - 12

Figura - 13

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PLASTICIDAD SINAPTICA Y MEMORIA   

El mecanismo de PLP y también DLP pueden ser considerados como uno de los mecanismos de plasticidad sinaptica que contribuyen a la remodelación de los circuitos neurales en determinadas áreas del cerebro, después de la experiencia.

El cerebro de los animales criados en un ambiente enriquecido, presentaba una corteza cerebral de mayor grosor, mayor irrigación capilar, más células gliales, más proteína y más acetilcolinesterasa (Rosenzweig and Bennett, 1996). Turner y Greenough (1985) hallaron un incremento en la densidad postsinaptica en el cerebro de ratas que habían pasado tiempo en un entorno complejo.

Dado que la medida de la densidad postsináptica constituye un índice del tamaño de la zona activa de una sinapsis, estos resultados sugieren que las sinápsis se habían visto reforzadas por las experiencias de los animales.

REFERENCIAS

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Dra. Margarita Corominas Roso

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